Tuấn Ngọc đi hát từ rất sớm. Từ khi lên 4 tuổi, anh đã hát trong những chương trình thiếu nhi trên đài phát thanh, cùng thời với những "thần đồng" Quốc Thắng và Kim Chi. Thời gian sau đó anh cộng tác với chương trình dành riêng cho thiếu nhi của cặp nghệ sĩ Kiều Hạnh và Phạm Đình Sỹ. Năm 13 tuổi anh đã theo chân các nghệ sĩ lớn tuổi đi hát tại những câu lạc bộ Mỹ, khi còn trong thời kì thưa thớt tại Sài Gòn.

Những năm cuối thập niên 1960, khi phong trào nhạc trẻ phát triển cực thịnh, Tuấn Ngọc bắt đầu được biết đến nhiều với những nhạc phẩm tiếng Anh. Tới đầu thập niên 1970, anh tham gia vào hai ban nhạc lớn nhất thời bấy giờ đó là The Strawberry Four và The Top Five.

Sau 1975, Tuấn Ngọc rời Việt Nam và định cư tại nam California. Một thời gian sau anh qua sống tại Hawaii và trình diễn cho nhiều câu lạc bộ và khách sạn tại đây. Đến giữa thập niên 1980 anh trở lại California và bắt đầu thành công.

Tuấn Ngọc nổi tiếng qua những nhạc phẩm trữ tình. Với giọng ca và cách diễn tả đặc biệt, anh giành được sự đánh giá cao của giới chuyên môn cũng như sự hâm mộ của công chúng yêu nhạc. Những nhạc sĩ Ngô Thụy Miên, Vũ Thành An, Từ Công Phụng... nhận xét rằng giọng ca Tuấn Ngọc rất thích hợp với những sáng tác của họ. Trịnh Công Sơn cũng xem Tuấn Ngọc là giọng ca nam hát những nhạc phẩm của ông thành công nhất.

Tuấn Ngọc được nhiều người xem như một giọng ca nam "tượng đài" của nền tân nhạc Việt Nam. "Trường phái Tuấn Ngọc" đã ảnh hưởng tới nhiều ca sĩ thế hệ sau cả ở hải ngoại cũng như trong nước như Nguyên Khang, Trần Thái Hòa, Quang Dũng, Xuân Phú...

Tuấn Ngọc thành hôn với ca sĩ Thái Thảo, con gái nhạc sĩ Phạm Duy.
Gần đây anh có về Việt Nam biểu diễn nhiều lần và đã thu âm hai album tại Việt Nam: Hãy Yêu Nhau Đi 2 và Chiều nay không có em. Đêm diễn chính thức đầu tiên của Tuấn Ngọc diễn ra vào đầu tháng 4 năm 2006 với khoảng 500 khách mời, tại khách sạn Sheraton Saigon. Sau đó là hai đêm diễn khá thành công tại Nhà hát Hòa Bình, Quận 10, vào tháng 8 năm 2006.

Năm 2012, Chương trình In The Spotlight số 1 "Riêng một góc trời" của Tuấn Ngọc diễn ra trong ba đêm tại Nhà hát Lớn Hà Nội. Mặc dù đã từng trở về Hà Nội biểu diễn nhiều lần, nhưng In The Spotlight số 1 "Riêng một góc trời" là liveshow hoành tráng đầu tiên của Tuấn Ngọc mà anh từng ấp ủ trước đó. Trong chương trình này, Tuấn Ngọc đã kể lại câu chuyện ca hát của cuộc đời mình qua những dấu mốc quan trọng.

Hiện nay, tại Việt Nam, có vài ca sĩ được công nhận là "rất gần" với phong cách nhạc của Tuấn Ngọc, đó là Quang Dũng, Xuân Phú và Đình Nguyên.